Di origine paleocristiana, ma ricostruita in età medievale, la chiesa, inizialmente in stile romanico, venne ampliata agli inizi del XV secolo sotto l'egida di Francesco I Gonzaga: la facciata mistilinea in marmo, rosoni e pinnacoli, progettata da Jacobello e Pierpaolo dalle Masegne è raffigurata in un dipinto di Domenico Morone, La Cacciata dei Bonacolsi conservata nella reggia gonzaghesca. Nel 1545 il Duomo fu ristrutturato da Giulio Romano, che lasciò intatte la facciata e le pareti perimetrali ma ne modificò sostanzialmente l'interno, trasformandolo in forma simile all'antica Basilica di San Pietro a Roma in versione paleocristiana. L'interno della cattedrale è a croce latina, con aula divisa in cinque navate da quattro file di colonne corinzie scanalate; mentre le due navate laterali esterne e la navata centrale sono coperte con soffitto piano, le due navate laterali interne sono coperte con volta a botte. Lungo ciascuna delle due navate laterali esterne si apre una fila di cappelle laterali, i cui altari sono ornati da pale dei più importanti artisti del manierismo mantovano. Su iniziativa del vescovo Antonio Guidi di Bagno l'attuale facciata completamente di marmo, fu realizzata tra il 1756 e il 1761 dal romano Nicolò Baschiera, ingegnere dell'esercito austriaco.